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结直肠癌(CRC)是寰宇上最常见的恶性肿瘤之一。在化疗或放疗时体育游戏app平台，会产生大批的活性氧来匡助杀死癌细胞。在化疗耐药的癌细胞中，拔除ROS或脂质过氧化物关于保护细胞免于铁弃世和赢得耐药性至关穷苦。因此，征询ROS均衡与肿瘤化疗耐药的协同机制将使咱们对肿瘤调整有更好的意志。

2024年9月，北京大学王崑及刘小锋共同通信在Redox Biol.（IF=10.7）上，发表“LncRNA-HMG incites colorectal cancer cells to chemoresistance via repressing p53-mediated ferroptosis”的征询着力。揭示LncRNA-HMG促进结直肠癌化疗耐药机制，可能是结直肠癌的预后或调整靶点。

图形节录：

Highlights如下：

1）LncRNA-HMG与结直肠癌患者预后联系。

2）LncRNA-HMG遏制CRC细胞铁弃世和化疗耐药

3）机制上，LncRNA-HMG与p53劝诱并促进MDM2介导的p53降解，p53的缩小指令SLC7A11和VKORC1L1的上调，摈斥过量的ROS，进而促进CRC细胞走避铁弃世并赢得化疗耐药性。

临床联系性：

LncRNA-HMG在CRC组织中的高抒发与结直肠癌患者预后不良联系。

功能征询：

敲减LncRNA-HMG，促进CRC细胞铁弃世和缩小化疗耐药，而LncRNA-HMG过抒发则相悖。在体内，敲减LncRNA-HMG可消弱PDX肿瘤滋长，促进结直肠癌的化学明锐性。

机制征询：

（1）LncRNA-HMG消弱p53介导的铁弃世

第一步，p53可能为LncRNA-HMG下贱分子

为了探索LncRNA-HMG介导CRC细胞化疗耐药的分子机制。将TCGA结直肠癌数据分为LncRNA-HMG低组和LncRNA-HMG高组，各别基因富集分析发现p53信号显赫富集（图1a-b）。STRING卵白-卵白互作分析标明p53是枢纽因子之一（图1c）。总而言之，LncRNA-HMG可能与p53劝诱，调控p53信号通路。

第二步，LncRNA-HMG调控p53相当下贱靶点

征询标明p53算作一个枢纽的转录因子，通过遏制铁凋一火遏制因子SLC7A11和VKORC1L1的抒发来影响细胞内ROS水平。WB检测发现，LncRNA-HMG敲减增多p53水平，缩小SLC7A11和VKORC1L1水平；过抒发LncRNA-HMG则相悖（图1d-e）。雷同，LncRNA-HMG缺失促进5-Fu和奥沙利铂调整后p53的升高，下调SLC7A11和VKORC1L1的抒发；过抒发则相悖（图1f-g）。标明LncRNA-HMG调控p53相当下贱靶点。

第三步，LncRNA-HMG缩小p53的踏实性，并消弱p53介导的ROS铁弃世

凭据报谈，p53的卵白踏实性在放浪p53水平中起穷苦作用。取舍核糖体抑遏药物环己亚胺（CHX）阻断卵白翻译，进一步分析p53的踏实性。发现，LncRNA-HMG过抒发，p53的踏实性受到损伤，而遏制LncRNA-HMG则增强了p53的踏实性（图1h-i）。流露LncRNA-HMG缩小了p53的踏实性，并消弱了p53介导的ROS铁弃世。

图1 LncRNA-HMG消弱p53介导的铁弃世（Ref. Fig 4）

（2）LncRNA-HMG协助MDM2增多p53的泛素化

第一步，LncRNA-HMG与p53互作，并促进p53泛素化

为了征询LncRNA-HMG奈何辅助p53的踏实性。RIP实考据实p53与LncRNA-HMG互作（图2a）。泛素-卵白酶体系统（UPS）关于辅助p53的踏实性至关穷苦。因此，诈骗卵白酶体遏制剂MG132分析LncRNA-HMG调控p53踏实是否依赖于UPS。发现MG132处置能逆转LncRNA-HMG缺失指令的p53升高（图2b），标明LncRNA-HMG以卵白酶体依赖的面容辅助p53卵白水平。此外，Co-IP分析流露在LncRNA-HMG缺失的细胞中，p53的泛素化水平缩小（图2c），而LncRNA-HMG过抒发可促进p53的泛素化（图2d）。标明LncRNA-HMG促进p53泛素化，导致p53降解。

第二步，LncRNA-HMG增强MDM2对p53的活性

LncRNA-HMG奈何促进p53泛素化具有穷苦道理道理。MDM2是p53最穷苦的泛素相聚酶。臆测LncRNA-HMG可能增强了MDM2对p53的活性。Co-IP践诺发现，LncRNA-HMG同期劝诱p53和MDM2（图2e）。RIP践诺流露，LncRNA-HMG与MDM2相互作用（图2f）。RNA pulldown践诺进一步确认LncRNA-HMG与p53或MDM2劝诱（图2g）。另外，LncRNA-HMG对MDM2水平莫得影响（图2h）。LncRNA-HMG的缺失减少p53和MDM2之间的相互作用（图2i），LncRNA-HMG过抒发则增多MDM2介导的p53泛素化（图2j）。此外，MDM2拮抗剂Nutlin-3摈斥了LncRNA-HMG对p53卵白水平的影响（图2k）。标明LncRNA-HMG促进MDM2与p53的相互作用，增强p53的泛素化。后续的功能回应践诺流露，LncRNA-HMG依赖于p53辅助ROS情状（图2l-m）。

图2 LncRNA-HMG协助MDM2增多p53的泛素化（Ref. Fig 5/S4）

（3）LncRNA-HMG是β-catenin的转录靶点

估量LncRNA-HMG驱动子区劝诱的潜在转录因子（图3a）。其中，Wnt/β-catenin信号在CRC阐述中的承担穷苦变装。β-catenin过抒发增多LncRNA-HMG的抒发水平（图3b），领导Wnt/β-catenin调控LncRNA-HMG。劝诱β-catenin激活剂LiCl和遏制剂iCRT14处置的终结，标明Wnt/β-catenin上调LncRNA-HMG的抒发（图3c-d）。

此外，分析流露LncRNA-HMG驱动子含有TCF劝诱元件（图3e）。ChIP践诺进一步考据了这少许（图3f）。同期，含有LncRNA-HMG驱动子区域的荧光素酶敷陈基因的转录活性被LiCl处置或β-catenin过抒发显赫上调，而iCRT14遏制了这种作用（图3g）。标明LncRNA-HMG是β-catenin的下贱转录靶点。

图3 LncRNA-HMG是Wnt/β-catenin信号转导的转录靶点（Ref. Fig 7）

论断：征询东谈主员通过TCGA数据库分析以筛选CRC中铁弃世联系lncRNA。临床上，LncRNA-HMG的畸形高抒发与CRC患者的预后较差联系。功能上，LncRNA-HMG保护CRC细胞在化疗时免受铁弃世体育游戏app平台，从而增强CRC细胞的耐药性。机制上，LncRNA-HMG与p53劝诱并促进MDM2介导的p53降解，随后，p53的缩小指令SLC7A11和VKORC1L1的上调，并摈斥过量的ROS，促进CRC细胞从铁弃世中脱逃并赢得化疗耐药性。此外，LncRNA-HMG亦然β-catenin/TCF的下贱转录靶标。该征询凸起了LncRNA-HMG在CRC化疗耐药中的枢纽作用，并线路了其算作CRC调整靶点的潜在价值。

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